Für Mark Paviglianiti, es begann in 1962, als er gerade sechs Jahre alt. Während er im Bett lag wochenlang krank mit Fieber, die ärzte aus seiner Heimatstadt Lancaster, Pennsylvania, gearbeitet, um herauszufinden, was falsch war. Schließlich Sie entdeckten hohe Niveaus des proteins in seine Urin—eine todsichere Zeichen von Nieren-Probleme.

Sie schickte ihn in das Krankenhaus der Kinder von Philadelphia, wo er war setzen auf sulfa-Antibiotika und Prednison. Drei Jahre später wurde er aus der Medikation und scheinbar aus dem Wald, bis zu seinem frühen 20er Jahre, wenn eine Nieren-Infektion brachte ihn zurück zu einem Nephrologen. Dass die Infektion, wurde auch behoben. Obwohl Paviglianiti hat nicht das Gefühl, er hatte eine chronische Krankheit, diese Vorfälle begann eine 35-jährige Reise, der gerade seine Nieren-und protein-Ebene, gegen andere Probleme, wie eine leichte Herzbeschwerden und hoher Blutdruck auf dem Weg.

So ist das Leben eines Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD).

Während es selten für Kinder mit der Erkrankung diagnostiziert, die gesundheitliche Probleme Paviglianiti konfrontiert sind überaus Häufig für Erwachsene mit chronischer Niereninsuffizienz. Patienten, die Nieren, die befreien den Körper von Abfällen, schrittweise scheitern im Laufe der Zeit. Heute, dieses komplizierte und sehr variable Erkrankung tritt fast einer von sieben Menschen in Amerika, von denen 90 Prozent haben keine Ahnung, Sie haben es, weil viele Symptome in der Regel nicht angezeigt, bis die Schlussphase.

„Schon als kleiner junge, meine Eltern sagten mir, ich hatte eine Nierenerkrankung, aber nichts konkretes darüber. Noch wussten Sie, wie es passiert ist“, sagt Paviglianiti, jetzt 62. „An diesem Tag, ich weiß nicht, was es ausgelöst hat.“

Paviglianiti die Erfahrung, in einer Weise, die Spiegel einer der größten Anstrengungen, um besser zu verstehen, CKD. Als er voranschritt, so hat eine große epidemiologische Studie, die läuft schon seit fast zwei Jahrzehnten.

Durch die eng nach Paviglianiti und tausenden anderen Patienten in der Chronischen Niereninsuffizienz-Kohorte (CRIC, ausgesprochen crick) Studie, mehr als 100 Forschern aus der Perelman School of Medicine und anderen Institutionen entdeckt haben neue Einblicke in CKD. Vor zwanzig Jahren, der Forscher konnte nicht haben vorausgesagt, dass die Pfade CRIC nehmen würden, welche Fragen würden Sie Fragen, oder auch die Methoden, die Sie verwenden würden, um Sie zu beantworten. Heute, Forscher drehen, um ein cutting-edge-Disziplin und smarte Technologien zu halten, wachsen.

Geburt einer Studie

In den 1990er Jahren, vor CRIC ins Leben gerufen, viele Kliniker gedacht, Nieren-Krankheit als „eine binäre Sache, wo es ist, wie Sie springen von einem Gebäude, und nichts ist passiert, bis Sie auf den Boden“, sagt Penn Epidemiologe Harold Feldman, principal investigator des CRIC Wissenschaftliche und Data Coordinating Center und der Studie Bundesvorsitzende. Aber, die binäre Denkweise linken eine gesamte Gelände der gesundheitlichen Folgen unerforscht.

In der Klinik, die meisten Patienten hatten eine normale Nierenfunktion oder waren in Gefahr des Scheiterns. Wenn die ärzte entdeckten ein problem, in der Regel mit dem Urin-test zeigt zu viel protein, es wurde diagnostiziert als „pre-end-stage renal disease“ oder noch schlimmer, „chronische Niereninsuffizienz“, das machte es scheinen, die Nieren hatten versagt bereits. Kliniker versuchen würden, um den Blutdruck zu senken und besser zu verwalten diabetes, zwei bekannte CKD-Treiber, aber nur, wenn solche Probleme vorhanden war. Die Ursache von vielen Fällen unbekannt war. Schließlich, krank, Patienten, die am Rande des Nierenversagens auf Dialyse oder, wenn Sie Glück hatten, erhielten eine Transplantation.

Während dieser Zeit, CKD-Sätze in den Vereinigten Staaten sprang deutlich an, mit etwa 19 Millionen Amerikaner leiden 2001, CRIC erste Jahr, nach den Centers for Disease Control and Prevention. Ein kleiner Prozentsatz der Fälle, wie Paviglianiti ist, die Diagnose bei Kindern.

„Alle ärzte wussten CRIC beginnen, war, dass der hohe Blutdruck, die Anwesenheit von diabetes, Eiweiß-Ausscheidung im Urin wurden Risikoindikatoren für CKD und seine Weiterentwicklung“, sagt Nephrologe Raymond Townsend, Penn ‚ s führen CRIC clinical center Forscher und professor der Medizin. Nur wie zuletzt in den späten 1990er Jahren haben sich die „Niere-Krankheit“ kommen, erkannt zu werden als „chronische Nierenerkrankung“, eine Bedingung, deren progressive Natur war schlecht verstanden.

Im Jahr 1999, die National Institute of Diabetes and Digestive und Nierenerkrankungen (NIDDK) einberufen, eine Reihe von workshops, die Feldman besuchte und aus denen heraus eine Nierenerkrankung Gegenstück zu der Framingham Heart-Studie, dass seit Jahrzehnten verfolgt, Herz-Kreislauf-Gesundheit in Tausende von Freiwilligen aus einer alten Fabrik außerhalb der Stadt Boston. Die Studie, die noch andauert, ist gutgeschrieben mit der Rettung von Millionen von Menschenleben, die Einführung der Worte „Risikofaktor“ in das Lexikon, und einbezieht, Zigarette Rauchen und hohes Cholesterin in der Herz-Krankheit.

Penn und sechs weitere klinische Standorte wurden ausgewählt, um an der Spitze der neuen venture, mit Anschubfinanzierung von 40 Millionen Dollar für fünf Jahre. Feldman als principal investigator des Wissenschaftlichen und Data Coordinating Center, zusammen mit der Penn biostatistician J. Richard Landis. CRIC ist kostenlos: um besser zu verstehen, CKD traditionellen Risikofaktoren und der Suche nach bisher unbekannten Faktoren für seine Entwicklung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, mit einem Auge in Richtung der Interventionen zu verlangsamen oder zu stoppen.

Wie die Framingham-Studie, CRIC gewinnen würde, Tausende von Erwachsenen Patienten in unterschiedlichen Stadien der CKD und Ihnen Folgen im Laufe der Zeit Muster zu finden: Was war die Beziehung zwischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und CKD? Was Sie sonst noch fahren progression? Gab es Mutationen, oder Biomarker, gebunden an die CKD-progression? Neue Fragen—und Antworten—verzweigt von dort als sinnvoll, Verbänden und neuere Forschungsansätze aufgetaucht.

Erste Schritte

In der Studie der ersten phase, CRIC Forscher rekrutierten als 3.600 Menschen aus dem ganzen Land, rund 45 Prozent weißen, 46 Prozent schwarz, der rest Hispanic. Die Hälfte hatte diabetes, und 54 Prozent waren Männer.

Paviglianiti war der 43 Patienten geben in der Studie an der Penn im Jahr 2003. In seinen späten 30er Jahren, eine routine-Untersuchung ergab hohe Blutdruck und der hohe protein-Ebene, und so nahm er sich wieder auf eine Penn Nephrologe, Robert Grossman. Ein paar Jahre später, Grossman, dann CRIC Ermittler, schlug er beitreten, das Studium, seine Allgemeine Gesundheit und sein Zustand ist-Zustand. CKD ist kategorisiert in fünf Phasen, und wenn Paviglianiti eingeschrieben, er war Stufe 2.

Während des ersten acht-Stunden-Studienreise, die die klinische Forschung team nahm seinen Blutdruck an allen vier Extremitäten, zusammen mit seiner Körpergröße, Gewicht und Taillenumfang. Sie führten ein Elektrokardiogramm (EKG), um zu Messen, seine Herz-Gesundheit. Sie nahm seine medizinische Geschichte und hat psychische tests. Sie extrahierten Blut. Fragte ihn, um zu Pinkeln in einen Becher. Hängte seine finger-und Fußnägel. Das geschah jedes Jahr im Dezember, plus einem Anruf alle sechs Monate.

„Es war eine gute Gelegenheit nicht nur mehr über mich erfahren, sondern auch für die wissenschaftliche Gemeinschaft, um mehr zu erfahren über die Krankheit, die durch mich,“ Paviglianiti sagt.

Es dauerte nicht lange, bis die Analysen dieser Patienten und Ihrer medizinischen Geschichte, mit traditionellen statistischen Ansätzen, begann aufschlussreich aussagekräftige Merkmale oder Phänotypen. Mittlerweile, genau wie CRIC begann, die National Kidney Foundation veröffentlicht neue Leitlinien zu helfen, die ärzte erkennen und besser zu definieren, den CKD-Stadien und andere Ergebnisse von Interesse über seine progression.

Auf der einen front, CRIC bestätigt, was bekannt gewesen: CKD-überproportional betroffen waren Patienten mit einem niedrigeren sozioökonomischen status und der Farbe, und CKD-Patienten waren wahrscheinlicher, zu entwickeln oder sterben an Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD). Aber Preise von Herzinsuffizienz höher waren als die Forscher erwartet und Patienten, unabhängig von Ihrer diabetischen status waren auch ein höheres Risiko für periphere arterielle Verschlusskrankheit und Schlaganfall—Muster des CRIC Forscher sah auch mit nur fünf oder sechs Jahre von Daten.

Für Paviglianiti, die Realitäten des CVD Risiken begann zu kristallisieren sich vier Jahre in der Studie. Ein EKG ergab eine milde Bedingung genannt Mobitz 1, wo das Herz regelmäßig skips a beat. Das führte ihn zu der Penn Kardiologe Frank Silvestry, die entdeckt haben, dass Paviglianiti hatte hohe Cholesterin, auch ein bekannter Risikofaktor für Herz-Probleme. Ein statin stabilisiert Paviglianiti levels. „Mir wurde bewusst, die mögliche Verbindung zu Herz-Erkrankungen und Versagen, weil der CRIC-Studie“, sagt Paviglianiti, wer war auch auf ACE-Hemmer zu kontrollieren, seine hohen Blutdruck.

Follow-up-Kohorte, die die Daten auch sagten die Forscher, dass Patienten mit einem niedrigeren geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) waren wahrscheinlicher, zu leiden CVD-Ereignisse, und dass die eGFR-konnte Vorhersagen, das Risiko von einer. – Und längerfristigen Daten bis genauere Informationen über den Blutdruck Wirkung auf die Patienten. CRIC-Studie, Forscher, die Berichterstattung in den Annals of Internal Medicine, fand, dass der Blutdruck über 130/80 wurde im Zusammenhang mit der progression der Erkrankung, eine niedrigere Zahl, als das, was war zuvor glaubten, um es zu fahren.

„Dies ist ein Raum, in dem Beobachtungs-Ergebnisse, wie von CRIC, in Verbindung mit anderen Daten, manchmal schieben die Praktiker über einige der Behandlung decision threshold,“ Feldman sagt.

Wachstumsschübe

Während CRIC der ersten phase wird ein zusätzlicher Zuschuss brachte 300 mehr und mehr hispanische Teilnehmer, bewegten die insgesamt bis 3.900. CRIC wurde in der Folge im Jahr 2008 erneuert und 2013 schließlich das hinzufügen eines weiteren von 1.850 Teilnehmer, darunter mehr als 200 an der Penn und 339 mehr und mehr hispanische Teilnehmer in Chicago.

Als CRIC wuchs, jeden Dezember Paviglianiti zurückgegeben Penn, die Bereitstellung von Blut-und Urin-Proben, die während einer drei-Stunden-Besuch. Patienten, die bei tausenden anderen an Standorten, die das gleiche Taten. Klinische würden die teams packen Ihre Proben ab und liefern Sie an Penn, wo Sie wurden sorgfältig geprüft, barcoded, und reichte in die biobank „Gefrierschrank Betriebe.“

Zur gleichen Zeit, Penn versendet Tausende von Proben zu NIDDK Nationalen Repository für Forscher, die an der übergeordneten Studie und Zusatzleistungen Studien. Diese Seite Studien, geführt von CRIC und nicht-CRIC Ermittler, gefördert wurden sowohl die NIH und anderen Quellen. Sie sind unter CRIC große Stärke, hinzufügen von zig Millionen von Dollar, um das übergeordnete Projekt, das empfangen ungefähr $8 Millionen Euro jährlich von der NIH-und ausbau CRIC Fußabdruck und Beiträge.

Eine solche Studie von der Penn gefunden, dass CKD-Patienten waren eher bereit, schlechte körperliche Leistungsfähigkeit und wurde immer gebrechlicher, als Ihre Krankheit weiter Fortschritt. In einer anderen Serie von Studien, Penn Augenarzt Juan Grunwald, mit nicht-invasiven fotografischen tests, festgestellt, dass Patienten mit einer Schädigung der retinalen vaskulatur, bekannt als Retinopathie, hatte eine größere chance der Entwicklung von end-stage renal disease und CVD.

Kognitiver Verfall, Gebrechlichkeit und Retinopathie—jede Komorbidität, die nicht nur highlights der Krankheitslast von Patienten konfrontiert sind, sondern auch zeigen, können auch die schwere der CKD, wenn ärzte wissen, um den Bildschirm für Sie zu früh. Die Ergebnisse, für die meisten Teil, ging unerkannt durch die Nephrologie-Gemeinschaft vor.

Ein anderer Ansatz kam von Townsend, die glaubte, dass die Steifigkeit der großen Arterien beteiligt war, in den verbindungen zwischen Bluthochdruck und diabetes, und einige Fälle von chronischer Niereninsuffizienz und damit verbundene Krankheiten aus. Er begann das sammeln von vorläufigen Daten auf arterielle Steifheit, die durch Messung mit einer Technologie namens pulse wave velocity; das führte schließlich zu einer 10-Jahres-NIH gewähren. Die Daten, veröffentlicht in der American Journal von Nierenerkrankungen und Hypertonie, zeigte, dass er Recht hatte: die Steifheit in den großen Arterie ist ein potenter Prädiktor von Nierenerkrankungen die progression, Tod und Herz-Kreislauf-Komplikationen.

Nächste Folge

Während CRIC die Dritte phase, die nun mit einem Jahrzehnt der Daten, die Ermittler begann ernsthaft zu nutzen, um mehr von der gespeicherten Proben aus tausenden von Teilnehmern wie Paviglianiti. Diese wertvollen Rohstoffe wurden herausgerissen, analysiert, gemessen, gescannt und Dutzende Male durch fleißige Forscher suchen Marker, fährt möglicherweise die Krankheit.

Und wie CRIC aufgewachsen ist, neben den Advents-und Erweiterung der Zugänglichkeit von neue genetische Ansätze in den letzten zwei Jahrzehnten haben Forscher gefunden, Gene von Interesse in CKD mit einer sich entwickelnden Reihe von Methoden—von der einfachen Genotypisierung und DNA-microarray zur genomweiten Assoziationsstudien und epigenetische Ansätze.

Im Jahr 2011, JAMA veröffentlicht, was CRIC Forscher Hagel als einer der Studie größere klinische Beiträge. Aus dem mineral-Stoffwechsel-marker im plasma, Forscher identifizierten ein Risikofaktor für die end-stage renal disease bei Patienten mit relativ erhaltener Nierenfunktion, und für Tod bei Patienten mit allen Stadien der CKD—es heißt FGF-23, – oder Phosphat-regulierendes Hormon fibroblast growth factor 23. Und ein wegweisendes CRIC-Studie veröffentlicht im New England Journal of Medicine im Jahr 2013 gefundenen gen-Varianten genannt APOL1, die helfen könnte, erklären die markante Rasse Unterschiede in der CKD-progression.

Die große Spannweite der genetischen und epigenetischen Entdeckung unterstreicht eine weitere Stärke von CRIC: Es ist die repositories auf beiden das NIDDK und Penn—die haben jetzt mehr als eine million Proben—, dass diese und zukünftige Analysen möglich.

„CRIC lässt sich am besten als eine Forschungs-Plattform“, sagt Amanda Anderson, ein langjähriger CRIC investigator-ehemals Penn aber jetzt an der Tulane. „Wenn [der Studie] war geplant und konzeptualisiert, wir hatten keine Ahnung, dass FGF-23, war etwas, das wir selbst wollten zu Messen. Niemand wusste von APOL1. Also einfach den Aufbau der Kapazitäten für diese Untersuchungen mit der längs-follow-up ist eine unglaubliche Bereicherung für die Studie.“

New age

Wenn die klinische Forschung-team an Paviglianiti über die übrigen eingeschrieben als einer der 3.000 Patienten im CRIC der vierten phase, er sagte ja, ohne zu zögern. Die neueste phase wurde unterstützt durch ein $40 Millionen durch NIDDK award, einschließlich $17 Millionen Penn, erweitern CRIC weitere fünf Jahre; es wird seit 22 Jahren, Wann diese phase endet.

„Ich hoffe, Sie sehen die trends, so können Sie Stück alles zusammen und ist sogar in der Lage, herauszufinden, wo die Flugbahn geht“, sagt Paviglianiti, deren Krankheit Fortgeschritten auf Stufe 4 kurz, sondern wird zurück auf Stufe 3 und wird erfolgreich geschafft heute. Seine ersten einschulung im Jahr 2003, und seine weitere Immatrikulation in phase vier, das bedeutet, er erwartet, dass sich ein CRIC Teilnehmer für mindestens 20 Jahre, fast ein Drittel seines Lebens.

Für diese nächste phase, CRIC Ermittler müssen häufiger Daten auf der Oberseite von was Sie schon erfassen. Um das zu tun, wird die Datenerhebung go mobile. Patienten wie Paviglianiti erhalten kleine persistent-monitoring-Geräte, die Riemen auf der Brust zur Messung der körperlichen Aktivität und die physiologischen Parameter und zum erzeugen von Takt-Daten—das kann im Laufe der Zeit zeigen, um das Risiko von Herz-Kreislauf-und andere Komplikationen.

Ein zweites Gerät wird Patienten erlauben, regelmäßig finger-stick Blutproben zur Messung der Kreatinin-so kann das team verfolgen Nierenfunktion. Wird in Verbindung mit der überwachung von Stressoren wie Krankheiten, Medikamente oder körperliche Aktivität, zum Beispiel, dass die Forscher vermuten, spielen eine kumulative Rolle in der Niere Funktion Rückgang. Blut-und Urin-Sammlung von einmal jährlich bis 20-plus mal im Jahr. Alle diese Daten werden heruntergeladen und ins team.

„Wir werden häufiger und komplexer detaillierten Maßnahmen hinzufügen zu dem, was wir bisher getan haben,“ Landis sagt. „Haben es alle in der gleichen Studie uns erlaubt, zu verfolgen, Fragen wir konnten nicht vor.“

Trotz der Fortschritte im Verständnis der CKD-progression und mehrere vielversprechende Funde hingewiesen, dass Eingriffe, keine neue Krankheit-Stopp-Therapien aufgetaucht. Die Realität ist, es gibt noch viel zu lernen über diese sehr variable Erkrankung. Eine weitere Hürde ist die Finanzierung. Im Vergleich zu anderen Krankheiten, Gesamt -, CKD-Forschung Dollar Rang ziemlich niedrig, trotz der Einnahme von mehr Leben als Brust-oder Prostatakrebs.

Um vorwärts zu bewegen, die CRIC-Studie ist mit seiner aufkeimenden Daten und bringt eine neue Disziplin—biomedizinische informatik—in der Falte. Viele der gleichen Fragen über CKD und CVD gelten, aber Sie werden angegangen werden, die Verwendung von künstlicher Intelligenz und machine learning, um nach mustern zu suchen in einem Meer von neuen und alten Daten, dass die traditionellen Ansätze nicht identifizieren kann, allein.

„Während die traditionellen statistischen Analysen sind sehr wichtig, und behalten trotzdem einen Ehrenplatz hier, neue machine-learning-Methoden können helfen, informieren die Analysen und die Menschen zu führen, bestimmte Richtungen, die Sie vielleicht nicht gedacht haben“, sagt John Holmes von der Penn Institute of Biomedical Informatics, wer der führende ist der informatik-Stück von CRIC ist die Letzte phase.

CRIC Forscher werden Werkzeuge wie z.B. eine topologische Analyse für die erste Zeit, nicht nur zu finden, unsichtbaren Merkmale, sondern auch die Zukunft Vorhersagen gesundheitlichen Zustände des Patienten. „Wir werden im wesentlichen die Kartierung der Verlauf einer Erkrankung über die Zeit—und das mapping hat eine bestimmte Architektur zu es, einem bestimmten design“, Holmes sagt.

Zurück im Jahr 2000, als die Studie wurde zunächst entwickelt, die Forscher nicht wissen, alle Methoden CRIC Kern-teams verwenden würde, oder die Fragen, die Sie kommen würde, zu Fragen. Aber die Millionen-plus Proben täglich ankommen an der Penn seit fast zwei Jahrzehnten alle gescannt, barcoded, und sorgfältig aufbewahrt werden, machen es möglich, immer wieder zu Fragen und zu versuchen, neue Dinge. Und mehr Sendungen kommen jeden Tag.

30 Millionen
Zahl der Amerikaner Leben mit chronischer Niereninsuffizienz

662,000
Anzahl der Amerikaner, die mit Nierenversagen

468,000
Anzahl der Amerikaner, die an der Dialyse

193,000
Anzahl der Amerikaner, die Leben mit einer Nierentransplantation