Wissenschaftler aus Australien und den USA haben Sie entdeckt und identifiziert, die genetische Ursache einer bisher unbekannten menschlichen autoinflammatory Krankheiten.

Die Forscher festgestellt, dass die autoinflammatory Krankheiten, die Sie als Kalb (Spaltung-gegen RIPK1-induced autoinflammatory) – Syndrom, verursacht durch eine mutation in einem kritischen Zelltod-Komponente namens RIPK1.

Das Forschungsteam wurde geleitet von Dr. Najoua Lalaoui und Professor John Silke von der Walter und Eliza Hall Institute of Medical Research, Australien, und Dr. Steven Boyden, Dr. Hirotsugu Oda und Dr. Dan Kastner von der National Human Genome Research Institute der National Institutes of Health (NIH), USA. Die Studie wurde heute veröffentlicht in der Natur.

Die Entdeckung einer neuen Erkrankung

Dr. Lalaoui sagte das research-team identifiziert hatte eine neue menschliche autoinflammatory Krankheiten und der damit verbundenen mutation in einem kritischen Zelltod-Molekül, fuhr der Krankheit.

„Cell death pathways entwickelt haben, eine Reihe von eingebauten Mechanismen, die zu regulieren entzündliche Signale und Zell-Tod, denn die alternative ist so gefährlich“, sagte Sie. „Aber bei dieser Erkrankung ist die mutation im RIPK1 ist die überwindung aller der normalen Kontrollen und Gleichgewichte existieren, was sich in unkontrollierten Zelltod und Entzündungen.“

Autoinflammatory Krankheiten sind verursacht durch abnormale Aktivierung des angeborenen Immunsystems führt zu wiederkehrenden Episoden von Fieber und Entzündungen können Schäden lebenswichtigen Organe. In dem Papier, die Forscher beschreiben die Patienten aus drei Familien mit einer Geschichte von episodischen hohen Fieber und schmerzhaft geschwollene Lymphknoten. Die Patienten, die diagnostiziert wurden mit einem neuen autoinflammatory disease (Kalb-Syndrom), hatte eine Vielzahl von anderen entzündlichen Symptome begann in der kindheit und setzte sich in Ihren Erwachsenen Jahren.

Dr. Boyden sagte, die erste Ahnung, dass die Krankheit war eng mit dem Zelltod war, als Sie sich in die Patienten exomes—der Teil des Genoms, kodiert für alle der Proteine in den Körper.

„Wir sequenzierten das gesamte exom jedes Patienten und entdeckt einzigartige Mutationen in der gleichen Aminosäure von RIPK1 in jeder der drei Familien“, sagt Dr. Boyden sagte. „Es ist bemerkenswert, wie Blitzschlag drei mal an der gleichen Stelle. Jeder der drei Mutationen hat das gleiche Ergebnis—es blockiert die Spaltung von RIPK1—das zeigt, wie wichtig RIPK1 Spaltung ist bei der Aufrechterhaltung der normalen Funktion der Zelle.“

Dr. Lalaoui, sagte Walter und Eliza Hall Institute-Forscher bestätigt die Verbindung zwischen der RIPK1 Mutationen und Kalb-Syndrom im Labor-Modelle. „Wir haben gezeigt, dass Mäuse mit Mutationen in der gleichen Lage in RIPK1 wie in der Kalb-Syndrom-Patienten hatte eine ähnliche Verschlimmerung der Entzündung,“ sagte Sie.

Potenzial für neue Behandlungen

Dr. Dan Kastner—weithin als „Vater der autoinflammatory disease“, – sagte der NIH-team behandelt hatten, Kalb-Syndrom-Patienten mit einer Reihe von anti-entzündlichen Medikamenten, einschließlich hoher Dosen von Kortikosteroiden und biologics. Obwohl einige der Patienten deutlich verbessert, die auf eine interleukin-6-inhibitor, andere reagierten weniger gut oder hatten erhebliche Nebenwirkungen.

„Das Verständnis der molekularen Mechanismen, durch die Kalb-Syndrom verursacht eine Entzündung, welche eine Gelegenheit, um richtig zu machen, um die Wurzel des Problems,“ Dr. Kastner sagte.

Dr. Kastner hingewiesen, dass RIPK1-Hemmer—die bereits auf ein Forschungs-basis—können eine gezielte, „precision medicine“ – Ansatz, um die Behandlung von Patienten.

„RIPK1-Hemmer möglicherweise nur was der Arzt bestellt für diese Patienten. Die Entdeckung von Kalb-Syndrom schlägt auch eine mögliche Rolle für RIPK1 in einem breiten Spektrum von menschlichen Erkrankungen, wie z.B. colitis, arthritis und Schuppenflechte.“

Zelltod und Krankheit

Mehrere Labors an der Walter und Eliza Hall Institute widmen sich der Entwirrung der komplizierten Wege im Zusammenhang mit Zelltod. Zelltod-Forschung begann am Institut in den 1980er Jahren mit der Entdeckung, dass Mutationen im Bcl-2-protein konnte weiterhin Krebszellen am Leben.

Professor Silke studiert cell death pathways seit mehr als 20 Jahren, und sagte, RIPK1 war ein Kritischer regulator der Entzündung und Zelltod.

„RIPK1 ist ein potenter Molekül,“ Professor Silke sagte. „Die Zelle hat eine Möglichkeit entwickelt, von der Verwaltung der Effekte, die beinhaltet die Entfernung RIPK1 in zwei Stücke zu ‚Entwaffnen‘, die Molekül-und halt seine entzündliche Aktivität. In diesem autoinflammatory Krankheiten, die Mutationen verhindern, dass das Molekül wird gespalten in zwei Teile, was zu einem unkontrollierten Zelltod und Entzündungen.“

Professor Silke sagte RIPK1 wurde ein Komplexes protein, mit einer komplizierten Rolle bei der Zelltod-Signalwege.