Tetrakuspid Aortenklappe (BAV) ist die häufigste Herzklappen-Geburtsfehler und eine der häufigsten Geburtsfehler jeglicher Art werden, beeinflussen rund 70 Millionen Menschen weltweit. Eine gesunde Aortenklappe hat drei Broschüren; in der BAV Krankheit, zwei der Flugblätter sind miteinander verschmolzen, Beeinträchtigung der Funktion der Armatur. In vielen Einzelpersonen, die mit der BAV, die Ventile schließlich müssen ersetzt oder repariert werden, die durch Herz-Chirurgie.

Ein team von Forschern an der Medizinischen Universität von South Carolina (MUSC) haben entdeckt, dass eine mutation in einem gen, das die Steuerung der Produktion von Zilien, winzige Antennen ragen aus der Oberfläche der Zelle, sind im Zusammenhang mit der Entwicklung der BAV.

In einem Artikel online veröffentlicht 7. August 2019, die in der Zeitschrift Circulation, das team von Tiermodellen und menschlichen Daten zeigen, dass BAV-Krankheit und aortenklappen-Verengung verursacht durch die Störung des exocyst, ein shuttling-Komplex, bewegt Zilien Ladung an der Zellmembran und ermöglicht die Entwicklung von Zilien, und defekte in den Zilien der Produktion.

Die meisten Zellen besitzen Zilien, die Ihnen helfen, den „Sinn“ Ihrer Umgebung.

„Sie können denken von Wimpern, die wie kleine Antennen, die Zellen verwenden, um Informationen zu übermitteln einander“, sagte Diana Fulmer, Ph. D. Kandidat an der MUSC und führen Autor des Manuskripts. „In Herzklappen, Zilien Funktion als Signal-hubs während der Entwicklung zu koordinieren, wie Zellen und extrazellulärer matrix anordnen form Reifen Gewebe.“

Erst kürzlich hat die medizinische Gemeinschaft begonnen, zu erkennen, wie Zilien beteiligt sind, die menschliche Gesundheit und Krankheit.

„Bis vor 20 Jahren waren die Leute schreiben, die Zilien waren verkümmert Organellen und hatte keine Funktion“, sagte Joshua H. Lipschutz, M. D., professor der Medizin und Direktor der Abteilung Nephrologie an der MUSC und co-senior-Autor des Artikels. „Nun, es gibt ein ganzes Feld von ciliopathies.“

Russell A. Norris, Ph. D., außerordentlicher professor von Medizin in der Abteilung für Regenerative Medizin und Zellbiologie an der MUSC und ein Experte in der Herzklappe, der Biologie und der Genetik, ist co-senior-Autor des Manuskripts. Norris anfing zu vermuten, dass Zilien beteiligt waren, in BAV-Krankheit, als er bemerkte, dass Patienten mit bestimmten ciliopathies, oder Zilien Krankheiten, hatte auch die BAV-Krankheit. Diese Beobachtung führte zu einer Zusammenarbeit mit Lipschutz, die Studien, die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung, oder ADPKD, die eine Zilien Krankheit, welche die Niere.

„Wir wussten, dass ADPKD-Patienten haben eine viel höhere Inzidenz von Herzfehlern, einschließlich tetrakuspid Aortenklappe Krankheit,“, sagte Lipschutz. „Also, es war ein sehr starkes klinische Assoziation.“

Norris und Lipschutz schrieb collaborative grant mit Simon Body, M. D., Direktor des Tetrakuspid Aortenklappe Konsortium und ein außerordentlicher professor der Anästhesie an Harvard-Medizinischer Fakultät, um herauszufinden, wie Zilien tragen zur BAV Krankheit. „Es war wirklich eine echte Zusammenarbeit“, sagte Lipschutz. Der Zuschuss wurde finanziert durch die American Heart Association.

Die Ermittler verglichen die Genome von gesunden Erwachsenen und Erwachsenen mit BAV-Krankheit. In einer genomweiten assoziationsstudie, die damit verbundenen Unterschiede in den genomen fanden sich in oder in der Nähe von Genen, die wichtig sind bei der Regulierung ciliogenesis durch den exocyst.

Tier-Modelle wurden dann verwendet, um festzustellen, ob Mutationen in einem zentralen exocyst protein, Exoc5, verursacht Krankheit in anderen Organismen. Aussparen oder „deaktivieren“, das gen für Exoc5 in Zebrafisch stark behindert den Blutfluss aus dem Herzen, was zu schlechten Herzfunktion und einen frühen Tod. Der Zebrafisch zeigte auch Anzeichen für andere ciliopathies.

Bemerkenswert ist, injizieren Sie die korrekte Gensequenz für Exoc5 in der Zebrafisch hinderte Sie daran, die Entwicklung von Herzfehlern, die beweisen, dass die mutation verursacht die Krankheit.

Die Ermittler werden dann deaktiviert die Exoc5-Gens in Mäusen spezifisch in die Zellen der Herzklappen. Mäuse mit beiden Kopien des Behinderten gen starben früh während der Entwicklung. Mäuse mit nur einer Kopie des Behinderten-gen geboren wurden, hatte aber eine hohe rate von BAV-Krankheit und die Probleme mit Zilien Produktion.

Menschen mit BAV-Krankheit entwickeln oft eine Verkalkung auf Ihre Aortenklappe, die zu einer Stenose oder Verengung, der das öffnen des Ventils. Dies kann zu schweren funktionellen Störungen innerhalb des Herzens und ist eine wichtige Indikation für eine Operation.

Interessanterweise Mäuse mit Behinderten exocyst-gen entwickelt auch verkalkte aortenklappen und hatte deutlich größere Aorten Wurzeln.

„Wir sahen die gleiche Sache, die wir sehen in den Menschen,“ sagte Lipschutz. „Das gibt uns ein gutes Tiermodell für die Krankheit.“

Diese Studie bietet neuartige Einblicke in die Entstehung des BAV Krankheit.

„Wir haben gezeigt, dass die Ursache eine sehr häufige, potentiell tödlichen, genetischen defekt bei Menschen wurde durch Zilien und der exocyst,“ Lipschutz sagte.

Erkenntnisse aus der Studie soll die Beschleunigung der Entwicklung von neuen Therapien.

„Der Suche nach der Ursache für die Krankheit ist der erste Schritt zum finden einer Heilung,“ sagte Lipschutz. „Jetzt, wo wir wissen, was es verursacht, können wir kommen mit Möglichkeiten, es zu behandeln, ohne Operation.“